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1857年、陸奥国胆沢郡塩釜村（現・岩手県奥州市）の仙台藩留守氏家臣の家に生まれた。須賀川医学校卒業後、名古屋で医師となり内務省衛生局に入局。1892年、衛生局長に就任し近代日本の公衆衛生制度を確立。1898年、児玉源太郎の推挙で台湾総督府民政長官に就任、糖業振興・土地調査・衛生改善など台湾近代化を主導。1906年、南満州鉄道（満鉄）初代総裁として鉄道・炭鉱・製鉄の一体経営モデルを構築。逓信大臣・内務大臣を歴任し、1920年、東京市長に就任。大胆な都市計画を提唱したが議会の反対で挫折。1923年の関東大震災直後、内務大臣兼帝都復興院総裁として「帝都復興計画」を立案、現在の東京の骨格となる街路・公園・区画整理の基礎を築いた。1919年から1929年まで拓殖大学第3代学長。「自治三訣」（人のお世話にならぬ・人のお世話をする・報を求めぬ）を説いた。1929年、岡山で脳溢血により死去。享年71。

「大風呂敷」と渾名されるほど構想の大きな政治家で、反対を恐れず100年先を見据えた計画を打ち出した。医師出身らしく「国家を一つの身体として診る」視点を持ち、公衆衛生・都市計画・植民地経営に一貫する思想があった。金と地位に淡泊で、私財を遺さず「金を残すは下なり、事業を残すは中なり、人を残すは上なり」の言葉を遺した。

後藤の帝都復興計画（1923-24年）は議会で縮小されたが、幹線道路・震災復興橋・小学校用地・大公園（隅田公園・浜町公園等）は現在も東京都民の生活基盤である。台湾・満洲での近代化事業は、植民地主義的側面を含みつつも、土地調査やインフラ整備で戦後にまで残る遺産を築いた。拓殖大学は彼の代に大学昇格（1922年）。ボーイスカウト日本連盟初代総長、NHK前身放送会初代総裁としても日本近代文化に足跡を残した。