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1627年、京都堀川の材木商・鶴屋七右衛門の長男として生まれた。幼名・源吉。11歳より朱子学を学び始めたが、28歳の時に病気を機に家業を弟に譲り、学問に専念する道を選んだ。以後30年以上、自宅を拠点に朱子学・仏教・道教を幅広く研究し、晩年に独自の学問「古義学」を確立。朱子や程子の解釈を排し、論語・孟子の原典を古代の言葉の意味に即して読み解くべきと主張。1662年、堀川の自宅に「古義堂」を開き、私塾として3000人を超える門弟を育てた。主著『語孟字義』（1683年）『童子問』（1691年）は、中国儒教の教条を脱した日本独自の儒学の始まりとされる。息子の伊藤東涯が父の学を大成し、伊藤家は代々「古義堂」を継承。1705年、京都で79歳で没。

温厚にして懐疑精神に富む学者。朱子学を単に否定するのではなく、熟読を経て「孔孟の教えと違う」と結論に至った思索家。日常を大切にし、生活を学問と一致させる生き方を貫く。「仁」を「愛」として解釈し直し、観念的な道徳論から実践的な人間愛の哲学へと儒学を転換させた。門弟には京都町人・武士・医師など多様な層が集まり、「人情の学」としての儒学を広めた。

古義学派は荻生徂徠の古文辞学派と並ぶ「古学」の双璧として、朱子学官学化への最初の挑戦となった。『語孟字義』の方法論は、テキストを歴史的文脈で読む近代文献学の先駆として評価される。息子・東涯および孫・蘭嵎によって発展し、堀川の古義堂は1904年まで240年間続いた京都儒学の拠点。現在、京都市上京区の古義堂跡地は史跡として保存されている。明治以降は津田左右吉・丸山真男らの近代日本思想史研究において、日本的合理主義の起点として再評価されている。