天文18年（1549年）に生まれた。松浦氏当主として肥前国平戸を治め、南蛮貿易の窓口として栄えた平戸を拠点に勢力を築いた。文禄・慶長の役では水軍を率いて朝鮮に出兵した。関ヶ原の戦い後、徳川家康のもとで平戸藩初代藩主となり、慶長4年（1599年）、平戸島北端の丘陵・日の岳に新たな居城の築城を開始した。しかし完成間もない慶長12年（1607年）、幕府への配慮から自ら城を破却したと伝わり、以後平戸は長らく城のない状態が続いた。法印と号し出家後も実権を握り続け、慶長19年（1614年）に没した。平戸城の天守・櫓群は約100年後の5代藩主・松浦棟の代に再建され、現在見られる姿となった。

南蛮貿易で栄えた平戸を統治する国際感覚を備えた大名でありながら、幕府への配慮から自ら築いた城を破却するなど、徳川政権下での慎重な処世術も見せた。

鎮信が礎を築いた平戸城は、南蛮貿易で栄えた国際都市平戸の歴史を今に伝える名城として日本100名城に選定されている。