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1577年（天正5年）、毛利勝信の子として尾張国に生まれた。豊臣秀吉に仕え、父と共に九州の小倉6万石を領した。関ヶ原の戦いでは西軍に属して敗北し、所領を没収されて土佐の山内家に預けられた。1614年、大坂冬の陣に際して妻子を人質に残して土佐を脱出し、大坂城に入城。大坂五人衆の一人に数えられた。1615年（元和元年）5月7日、天王寺口の決戦では4,000の兵を率いて徳川方の本多忠朝・小笠原秀政らを次々に撃破し、家康の本陣にまで迫る猛攻を見せた。この突破により真田幸村の家康本陣突撃が可能になったとされる。大坂城陥落後、主君・秀頼の介錯を務め、自らも自害した。享年39。

沈着冷静で統率力に優れた将器の持ち主。華やかさでは真田幸村に劣るが、実戦での戦果は幸村以上とも評される。義理堅く、最後まで豊臣家への忠節を貫いた。

「惜しいかな後世、真田を云いて毛利を云わず」と評されるように、真田幸村の陰に隠れがちだが、天王寺口の戦いでの戦果は大坂夏の陣最大の武功とされる。当時の宣教師の記録にもその奮戦は記されている。