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1553年（天文22年）1月22日、毛利隆元の嫡男として生まれた。祖父は中国地方の覇者・毛利元就。1563年に父が急死し、11歳で毛利家当主となった。祖父・元就と叔父の吉川元春・小早川隆景の補佐を受けて成長した。豊臣秀吉に臣従して五大老の一人となり、120万5千石を領した。1600年の関ヶ原の戦いでは石田三成に担がれて西軍総大将となり、大坂城に入ったが、自身は戦場に出ず、吉川広家の内通により毛利軍は動かなかった。戦後、所領は防長2国29万8千石に大幅減封。萩に移り、1604年から萩城の建設を開始した。1625年（寛永2年）4月27日、73歳で没した。毛利家は萩藩（長州藩）として幕末まで存続し、明治維新の原動力となった。

祖父・元就の遺訓を守り、慎重で保守的な性格。自ら積極的に動くより周囲に流される面があったが、毛利家の存続を最優先とする判断は結果的に正しかった。

関ヶ原では西軍総大将でありながら戦わなかった「不戦の大将」として知られる。しかし大幅減封にも関わらず毛利家を存続させ、長州藩が幕末に倒幕の中心となったことを考えると、家名を守り抜いた意義は計り知れない。