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1666年、江戸で5代将軍綱吉の侍医・荻生方庵の次男として生まれた。14歳の時、父が綱吉の怒りを買って上総国本納村に流罪となり、貧困の中で独学で学問に励んだ。25歳で江戸に戻り、1696年、側用人・柳沢吉保に儒官として仕える。吉保のもとで14年間、漢文・政策・文芸の顧問を務め、綱吉の仁政（生類憐みの令など）に深く関与。1709年、吉保の失脚とともに退いて日本橋茅場町に私塾「蘐園塾（けんえんじゅく）」を開いた。初期は朱子学・仁斎の古義学を学んだが、明代の李攀竜・王世貞の古文辞学に傾倒し、「中国古代の言葉は古代の意味で読むべき」として古文辞学を確立、朱子・仁斎の両者を批判した。主著『弁道』『弁名』『論語徴』『政談』等。1716年以降、8代将軍吉宗に請われて政治顧問を務め、『政談』で徳川幕府の抜本的改革を建議した。1728年、江戸で62歳で没。

傲慢と評されるほどの自信家にして独創的思想家。「儒学を根本から問い直す」気概を持ち、朱子学・古義学を容赦なく批判した。一方で、実際の政治に通じた実務派で、経済政策・都市計画・武士団の統制など具体的提言を行った。大食漢・大酒飲みでもあり、豪放磊落な性格で弟子たちにも慕われた。詩文の才にも優れ、漢詩では当時日本有数の名手とされた。

徂徠学は18世紀日本の思想界で最も影響力のある学派となり、太宰春台・服部南郭ら優れた弟子を輩出。経世済民（けいせいさいみん）の思想は幕末の洋学派・開明派の先駆となった。『政談』は吉宗の享保の改革に影響を与えただけでなく、19世紀末の近代国家論にも先駆的提言を含んでいた。丸山真男『日本政治思想史研究』（1952年）は徂徠学を「日本的近代思惟の出発点」として再評価し、戦後の日本思想史研究の金字塔となった。文学面では「擬古文」の様式が広まり、江戸後期の漢詩文隆盛の基盤を築いた。