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信濃国松代藩（現・長野県長野市松代）の藩士。幼少より神童と呼ばれ、江戸で佐藤一斎に儒学を学んだ。ペリー来航（1853年）以前から西洋の科学技術と軍事力の優位を認識し、「東洋道徳、西洋芸術」を唱えて和魂洋才の思想を展開した。大砲鋳造・電信機の実験・ガラス製造など西洋科学の実践に取り組み、弟子には吉田松陰・勝海舟・坂本龍馬・小林虎三郎ら幕末の俊才が集った。松陰の密航事件に連座して蟄居を命じられたが、元治元年（1864年）に一橋慶喜に招かれて上洛、公武合体と開国を説いた。しかし攘夷派からは国賊とみなされ、同年7月11日、京都三条木屋町で河上彦斎によって白昼堂々暗殺された。享年54。

圧倒的な知性と先見性を持った思想家。東西の学問を融合させる柔軟さを持つ一方、自信家で傲岸不遜な面もあり、敵を作りやすい性格であった。馬に乗って京都の街を闊歩する姿は攘夷派の憎悪を買った。

「東洋道徳、西洋芸術」の思想は明治維新の思想的基盤となった。吉田松陰を通じて長州藩の志士たちに、勝海舟を通じて幕府の開明派に、坂本龍馬を通じて薩長同盟に影響を与え、日本の近代化の種を蒔いた。皮肉にも、彼が育てた弟子たちが日本を開国・近代化へと導いた。