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享禄3年（1530年）、越後守護代・長尾為景の四男として春日山城に生まれた。幼名は虎千代。7歳で林泉寺に入り、天室光育に学んで禅と学問に励んだ。兄・晴景に代わって19歳で家督を継ぎ、越後統一を成し遂げた。永禄4年（1561年）に関東管領・上杉憲政から上杉姓と関東管領職を譲り受け、以後「上杉政虎」「輝虎」を経て「謙信」と号した。武田信玄との川中島の戦いは5度にわたり、特に永禄4年の第四次川中島では一騎討ちの伝説を生んだ。北条氏・武田氏との抗争でも屈することなく、関東・北陸へと遠征を重ねた。「義」を重んじ、窮地の敵・武田に塩を送った逸話でも知られる。生涯不犯を貫き、毘沙門天を篤く信仰して「毘」の旗を掲げた。天正6年（1578年）3月13日、春日山城内で倒れ、49歳で急逝した。死因は脳溢血とされる。辞世「四十九年一睡夢 一期栄華一盃酒」は、軍神の生涯を凝縮した絶唱として今に伝わる。

篤い「義」の精神で知られ、弱者を助け強者に屈しなかった。禅と毘沙門天への信仰を深め、生涯独身を貫いた。酒を好み、戦場では神憑り的な采配を見せたが、私生活は質素を旨とした。

「軍神」「越後の龍」と称され、戦国時代屈指の名将として後世に語り継がれる。武田信玄との川中島、謙信の義の精神は日本人の武士道観に深い影響を与えた。春日山城跡・林泉寺（新潟県上越市）は今も聖地として多くの歴史ファンが訪れる。