大永3年（1523年）生まれ。山内上杉氏の家督と関東管領職を継ぎ、上野国平井城を居城とした。天文15年（1546年）の河越夜戦で北条氏康に大敗し、3000余の将兵を失って平井城へ敗走。以後も北条氏の圧迫を受け続け、天文21年（1552年）に平井城が落城すると、越後の長尾景虎（後の上杉謙信）を頼って逃れた。永禄4年（1561年）、鎌倉鶴岡八幡宮において景虎に上杉の姓と関東管領職を譲り、「上杉政虎」と名乗らせた。これが「上杉謙信」誕生の契機となった。天正6年（1578年）、謙信の死後に勃発した御館の乱では養子・上杉景虎方に与し、天正7年（1579年）3月18日、御館において57歳で討死した。

名門・山内上杉氏の当主としての誇りを保ちながらも武運に恵まれず、たびたび敗戦を重ねた。しかし後継者選びにおいては景虎（謙信）の器量を見抜き、関東管領の権威を託した。

平井城は廃城となったが、憲政から謙信への上杉姓・関東管領職の継承は、以後の関東戦国史を大きく動かす転換点となった。