天正6年（1578年）、羽柴秀吉の播磨侵攻に際し、城主・神吉頼定は三木城主別所長治側に付いて籠城した。6月23日に始まった攻城戦では織田信忠・明智光秀・佐久間信盛ら約3万の大軍を相手に約2000の兵で緒戦を制したが、佐久間信盛の調略で叔父神吉貞光が寝返り、7月16日に頼定は落命し神吉城も落城した。