1556年、近江の土豪の家に生まれた。浅井長政・磯野員昌など七人の主君を渡り歩いたとされ、「七度主君を替えた男」として知られる。最終的に豊臣秀長に仕え、その死後は豊臣秀吉・徳川家康に重用された。1600年の関ヶ原の戦いでは東軍に属した。その最大の功績は築城の技術にあり、今治城・宇和島城・篠山城・津城・伊賀上野城・江戸城外郭など多くの城郭の設計・築城に関わった。特に高石垣の技術を発展させ、近世城郭の様式を確立した第一人者として名高い。また上野伊賀32万石の大名として、治水・新田開発・産業振興など藩政にも優れた手腕を発揮した。徳川家康・秀忠・家光の三代に仕え、1630年に75歳で没した。

実利を重んじる現実主義者で、時代の流れを読む卓越した政治的判断力を持っていた。主君を変えることを厭わない柔軟さと、新しい技術・知識への旺盛な探求心が特徴的であった。

今治城・宇和島城など藤堂高虎が手掛けた城郭は現在も各地に残っている。高石垣の技術は後の江戸城や大阪城の改修にも応用された。津藩32万石の礎を築き、藤堂家は幕末まで伊勢・伊賀を治めた。