元亀元年（1570年）から天正二年（1574年）にかけて、伊勢・尾張国境の長島（現三重県桑名市周辺）で三次にわたる大規模な戦闘が行われた。長島は本願寺の強固な拠点であり、中江・屋内の門徒と家族を含む約二万人が天正二年（1574年）に殺戮されたと諸記録は伝える。
『信長公記』（太田牛一著）は「長島・中江・屋内三か所において残らず焼き捨て候」と記述する。同記録は信長に近侍した太田牛一の著作であり、その数字に誇張が含まれる可能性は否定できないが、大規模な殺戮が行われたことは複数の史料から確認できる。
天正二年（1574年）、信長は越前（現福井県）一帯の一向一揆勢を壊滅させるべく大規模な討伐を行った。越前は前年の朝倉氏滅亡後に一揆勢の支配下に入り、本願寺系の坊主が国の実質的支配者となっていた。天正三年（1575年）の討伐では越前全域の門徒が徹底的に掃討され、三万人以上が殺害されたと伝わる。
門徒にとって戦死は「即身往生」——戦場での死がそのまま極楽往生につながると教義的に解釈されていた。この信念が、数において劣る門徒勢に軍事的な粘り強さをもたらしたと考えられている。
石山本願寺跡（現大阪城周辺）は、摂津国大坂（現大阪市）の微高地に築かれた本願寺の拠点であった。大坂は河内・摂津・和泉の三国が接し、淀川を通じて京都と直結する流通の要衝に位置する。境内は周囲に堀を巡らせた要塞都市の機能を持ち、多数の門徒が居住していた。
第十一世法主・顕如（けんにょ）（1543〜1592年）は、元亀元年（1570年）に信長の明け渡し要求を拒絶し、全国の門徒に対して信長打倒の檄を発した。石山合戦はここから十年間にわたって展開する。
天正四年（1576年）の「木津川口の戦い」では毛利水軍が大坂湾から兵糧を輸送し織田水軍を撃破した。しかし天正六年（1578年）の第二次戦では信長が「鉄甲船」と呼ばれる大型軍船を投入して毛利水軍を破り、本願寺への補給路を断った。これが籠城の帰趨を決定的にした。天正八年（1580年）、顕如は信長と講和して石山を退去した。