天正18年（1590年）、徳川家康の江戸入府に伴い、赤坂日枝神社（山王日枝大神）の摂社として創建された。祭神は大山咋神・国常立神・伊弉冉神・足仲彦尊で、相殿に菅原大神・稲荷大神・浅間大神を祀る。江戸三大祭のひとつ「山王祭」では、隔年6月に赤坂の本社から神輿の神幸行列がこの日本橋の御旅所へと渡御し、大江戸第一の大祀として壮観を極めた。寛政12年（1800年）の『江戸名所図会』にも仮殿が設けられた様子が詳しく描かれている。明治の神仏分離で薬師堂と別当智泉院が分離され、明治10年に無格社日枝神社、大正4年に摂社日枝神社と改称。日本橋茅場町のオフィス街に鎮座し、兜町の証券マンたちの崇敬も篤い。