文明10年（1478年）、吉崎から京都に戻った本願寺8世・蓮如は山科の地に本願寺再興を決意し、10年以上の歳月をかけて壮大な伽藍を築いた。寛正6年（1465年）に比叡山衆徒によって大谷本願寺が破却されて以来、流転を重ねてきた本願寺がここに恒久の本拠を得たのである。山科本願寺は土塁と堀で囲まれた巨大な寺内町を形成し、全国の一向宗門徒を統率する教団本部として機能。蓮如はここで「御文」の執筆と門徒組織の整備を進め、浄土真宗を日本最大の宗派へと押し上げる仕上げの仕事を行った。明応8年（1499年）、蓮如は85歳でこの山科本願寺で入寂。御廟所は現在も山科本願寺跡に隣接して残る。本願寺中興の祖・蓮如の生涯は、山科本願寺の完成によって結実したといえる。